GHRYVELIN 60 mg granulés pour suspension buvable en sachet, boîte de 1 sachet

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

GHRYVELIN est indiqué dans le diagnostic d'un déficit en hormone de croissance (GHD) chez les adultes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Interprétation des résultats du test de la macimoréline

Des études cliniques ont établi qu'un taux sérique d'hormone de croissance stimulée au maximum qui est inférieur à 2,8 ng/ml (à 45, 60 et 90 minutes) après l'administration de macimoréline, confirme le diagnostic d'un déficit en hormone de croissance chez l'adulte. Comme avec tous les tests de stimulation de l'hormone de croissance, les résultats du test avec la macimoréline doivent toujours être interprétés sur la base des conclusions de tous les examens du bilan diagnostic du patient.

La sécurité et les performances diagnostiques de la macimoréline n'ont pas été établies pour les patients présentant un indice de masse corporelle (IMC) > 40 kg/m². La stimulation de l'hormone de croissance induite par la macimoréline était plus faible chez les patients présentant un IMC plus élevé. Chez les patients ayant un IMC élevé allant jusqu'à 40 kg/m², les performances diagnostiques des tests MAC et ITT étaient comparables.

Le seuil limite pour le test avec la macimoréline n'a pas été établi au cours de la période de transition entre la fin de la puberté et la fin de la phase de maturation chez l'adulte. Pour les patients entre 18 et 25 ans, les performances diagnostiques des tests MAC et ITT étaient comparables.

Allongement de l'intervalle QTc

Pendant le développement clinique, deux anomalies transitoires de l'ECG ont été observées chez un patient testé avec la macimoréline et ont été signalées comme étant des effets indésirables potentiellement graves. Ces anomalies de l'ECG se traduisaient par des anomalies de l'onde T et un allongement de l'intervalle QT.

La macimoréline provoque un allongement de près de 11 ms de l'intervalle QT corrigé (QTc) s'expliquant par un mécanisme inconnu (voir aussi rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'allongement de l'intervalle QT peut donner lieu au développement d'une tachycardie ventriculaire de type torsade de pointes, avec une augmentation du risque en fonction de l'allongement de l'intervalle QT. L'utilisation concomitante avec des médicaments qui sont connus pour induire des torsades de pointes doit être évitée (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La macimoréline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque proarythmique (par ex. antécédents d'infarctus du myocarde, de défaillance cardiaque ou d'allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, défini comme un QTc > 500 ms). Chez ces patients, des contrôles ECG peuvent être recommandés avant l'administration de la macimoréline ainsi que 1 heure, 2 heures, 4 heures et 6 heures après son administration. Chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital ou acquis ainsi que chez les patients ayant des antécédents de torsades de pointes, l'utilisation de la macimoréline ne peut être envisagée qu'au sein d'une unité clinique cardiovasculaire.

Interruption du traitement par l'hormone de croissance (GH) ou des médicaments affectantdirectement la sécrétion hypophysaire de la somatotropine

Les prescripteurs doivent conseiller à leurs patients qui suivent un traitement de substitution par hormone de croissance (GH, somatotropine) ou par des médicaments qui affectent directement la sécrétion pituitaire de somatotropine (par ex. analogues de la somatostatine, clonidine, lévopoda et agonistes de la dopamine) d'interrompre leur traitement 1 mois au moins avant de recevoir une dose d'essai de macimoréline. L'hormone de croissance exogène ou les médicaments affectant directement la glande hypophysaire pourraient influer sur la fonction somatotropique de la glande hypophysaire et donner lieu à des résultats peu fiables (voir aussi rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients atteints d'un déficit affectant d'autres hormones que l'hormone de croissance (GH )

Les patients atteints d'un déficit affectant d'autres hormones que l'hormone de croissance (par ex. insuffisance surrénale, thyroïdienne et/ou gonadique, diabète insipide) doivent faire l'objet d'un traitement de substitution adéquat par les autres hormones déficientes avant que tout test du déficit de la stimulation de l'hormone de croissance ne soit réalisé, de façon à exclure toute insuffisance de la stimulation s'expliquant par un déficit secondaire en hormone de croissance.

Patients atteints de la maladie de Cushing ou sous traitement glucocorticoïdes à dose supraphysiologique

L'hypercortisolisme a une incidence significative sur l'axe hypothalamique-pituitaire-surrénal. Par conséquent, les performances diagnostiques du test peuvent être affectées chez les patients atteints de la maladie de Cushing ou sous traitement glucocorticoïdes à dose supra-physiologique [par ex. administration systémique de doses d'hydrocortisone (ou équivalent) à raison de plus de 15 mg/m²/jour] et donner lieu à des résultats faux-positifs à l'issue du test.

Augmentation potentielle de la biodisponibilité orale et de la concentration plasmatique demacimoréline avec l'utilisation de puissants inhibiteurs du CYP3A4/de la glycoprotéine P (P-gp)

Aucune étude sur l'interaction médicamenteuse avec des inhibiteurs du CYP3A4/de la P-gp n'a été réalisée.

Une augmentation potentielle de la biodisponibilité orale et de la concentration plasmatique de macimoréline avec l'utilisation de puissants inhibiteurs du CYP3A4/de la glycoprotéine P (P-gp) ne peut être exclue. L'effet de ces interactions potentielles sur l'intervalle QTc est inconnu (voir plus haut). En l'état des connaissances actuelles, il est peu probable que ces interactions potentielles réduisent la spécificité du test.

Résultats faux-positifs potentiels à l'issue du test avec l'utilisation de puissants inducteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 et du GHRYVELIN peut entraîner une diminution significative des taux plasmatiques de macimoréline et, par conséquent, donner lieu à un résultat faux-positif (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Un arrêt des puissants inducteurs du CYP3A4 et une période de sevrage équivalant à cinq demi-vies d'élimination devront être envisagées avant d'administrer le test.

Résultats faux-négatifs potentiels lors de l'apparition récente d'une maladie hypothalamique

Le déficit en hormone de croissance (GH) chez l'adulte, lorsqu'il causé par une lésion hypothalamique, peut ne pas être détecté à un stade précoce du processus pathologique. La macimoréline agit en aval de l'hypothalamus. La stimulation par la macimoréline de la libération des réserves d'hormone de croissance stockées dans l'anté-hypophyse pourrait entraîner un résultat fauxpositif précoce lorsque la lésion est située au niveau de l'hypothalamus. Il peut être nécessaire de renouveler le test dans cette situation.

Informations sur le lactose et le sodium

Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de carence totale en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent prendre ce médicament que si le bénéfice attendu du test est nettement supérieur au risque potentiel associé à la prise au maximum de 1 691,8 mg de lactose par sachet.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par sachet, c'est-à-dire qu'il est essentiellement exempt de sodium.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents associés à GHRYVELIN rapportés lors de l'étude 052 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) par 154 patients étaient les suivants: dysgueusie (5 %), céphalée, fatigue, nausée (3 % chacun), sensations vertigineuses (2 %), ainsi que douleur abdominale, diarrhée, sensation de chaleur, sensation de froid, faim, palpitations, bradycardie sinusale, somnolence, soif, tremblements et vertiges (1 % chacun). Dans l'ensemble, les effets indésirables rapportés étaient principalement d'intensité légère et de courte durée, et ne nécessitaient pas de traitement spécifique.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans le cadre de l'étude 052 sont listés ci-dessous par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence. Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables

Électrophysiologie cardiaque

Pendant le développement clinique, deux anomalies transitoires ont été observées sur l'ECG d'un sujet du test et ont été signalées comme étant des réactions indésirables potentiellement graves. Ces anomalies à l'ECG se traduisaient par des anomalies de l'onde T et un allongement de l'intervalle QT (voir aussi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les effets de la macimoréline sur les paramètres ECG ont été examinés dans le cadre d'une étude approfondie dédiée à l'intervalle QT en présence d'une dose suprathérapeutique de macimoréline (2 mg/kg) et d'une étude avec dose unique ascendante, qui incluait trois niveaux de dose de macimoréline (0,5 mg/kg, 1 mg/kg et 2 mg/kg). La macimoréline provoque un allongement de près de 11 ms de l'intervalle QT corrigé (QTc) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le mécanisme expliquant l'allongement QTcF observé reste inconnu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE du traitement :
- ECG, AVANT l'administration de la macimoréline ainsi que 1 heure, 2 heures, 4 heures et 6 heures après son administration.
- S'ASSURER que le patient reste à jeun jusqu'à la fin du prélèvement sanguin. Un apport liquidien allant jusqu'à 100 ml d'eau non gazeuse est autorisé dans l'heure précédant l'administration de la dose, ainsi que dans l'heure suivant l'administration de la dose.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives adéquates au moment de l'administration de la macimoréline.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la macimoréline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. La macimoréline n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement

Le risque d'excrétion de la macimoréline ou ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connu. Ce risque ne peut être exclu chez les enfants allaités. Il est recommandé, soit d'interrompre l'allaitement, soit de s'abstenir de macimoréline en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du test pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant la fertilité animale (voir rubrique Données de sécurité préclinique) ou la fertilité chez l'homme ou la femme.

La macimoréline est principalement métabolisée par le CYP3A4 in vitro.

L'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4 est susceptible d'augmenter la concentration plasmatique de macimoréline, ce qui, à son tour, peut générer des taux plasmatiques d'hormone de croissance plus élevés. En l'état des connaissances actuelles, il est peu probable que cela réduise la spécificité du test.

L'administration d'un inducteur du CYP3A4 [comme la carbamazépine, le dabrafenib, l'éfavirenz, l'enzalutamide, l'eslicarbazépine, le fosphénytoïne, le lumacaftor, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la pioglitazone, le pitolisant, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum)] peut réduire les concentrations plasmatiques de macimoréline et altérer les performances diagnostiques du test; elle doit donc être évitée. Une période de sevrage suffisante de cinq demi-vies d'élimination de l'inducteur du CYP3A4 est recommandée avant l'administration du test (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée chez l'homme.

Médicaments affectant la libération de l'hormone de croissance

Les médicaments suivants peuvent avoir un impact sur la précision du test diagnostique. Toute utilisation concomitante doit être évitée avec (voir aussi rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) :

• les médicaments qui affectent directement la sécrétion hypophysaire de l'hormone de croissance (comme la somatostatine, l'insuline, les glucocorticoïdes et les inhibiteurs de la cyclooxygénase tels que l'acide acétylsalicylique ou l'indométacine);
• les médicaments susceptibles d'augmenter provisoirement les concentrations en hormone de croissance (comme la clonidine, la lévodopa et l'insuline);
• les médicaments susceptibles d'atténuer la réponse de l'hormone de croissance à la macimoréline (comme les antagonistes muscariniques: atropine, les médicaments antithyroïdiens: propylthiouracile et les médicaments à base d'hormone de croissance). Les médicaments à base d'hormone de croissance devront être arrêtés au moins 1 mois avant l'administration de la macimoréline.

Une période de sevrage suffisante (cinq demi-vies d'élimination) des médicaments est recommandée avant l'administration de la macimoréline.

Médicaments pouvant induire des torsades de pointes

L'administration concomitante de macimoréline et de médicaments pouvant induire des torsades de pointes [médicaments antipsychotiques (par ex. chlorpromazine, halopéridol), antibiotiques (par ex. moxifloxacine, érythromycine et clarithromycine), antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine) et de classe III (par ex. amiodarone, procaïnamide, sotalol) ou tous autres médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes] doit être évitée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'utilisation de GHRYVELIN doit être suivie par un médecin ou un professionnel de la santé expérimenté dans le diagnostic du déficit en hormone de croissance.

Posologie

La dose est calculée en fonction du poids corporel du patient. La dose unique de suspension reconstituée recommandée est de 500 μg de macimoréline par kg de poids corporel.

La libération de l'hormone de croissance doit être évaluée grâce au prélèvement de trois échantillons de sang 45, 60 et 90 minutes après l'administration du médicament.

Interruption du traitement par l'hormone de croissance (GH) ou des médicaments affectant directement la sécrétion hypophysaire de la somatotropine

Les prescripteurs doivent conseiller à leurs patients qui suivent un traitement de substitution par hormone de croissance (GH, somatotropine) ou qui prenent des médicaments affectant directement la sécrétion hypophysaire de somatotropine (par ex. substances analogues à la somatostatine, clonidine, lévopoda et agonistes de la dopamine) d'interrompre leur traitement 1 mois au moins avant le test avec macimoréline. En effet, ces substances pourraient donner lieu à des résultats peu fiables (voir aussi rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisances rénale et/ou hépatique

La sécurité et l'efficacité de la macimoréline chez les patients atteints d'une insuffisance rénale et/ou hépatique n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Si la macimoréline est administrée à des patients souffrant d'une insuffisance rénale et/ou hépatique, une augmentation potentielle de la concentration plasmatique de macimoréline ne peut être exclue. L'effet potentiel sur l'intervalle QTc est inconnu. Par conséquent, des contrôles ECG peuvent être recommandés avant l'administration de la macimoréline ainsi que 1 heure, 2 heures, 4 heures et 6 heures après son administration (voir aussi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). D'après les connaissances actuelles, il est peu probable que cet effet potentiel diminue la spécificité du test.

Patients âgés

La sécrétion de l'hormone de croissance diminue normalement avec l'âge. L'efficacité de la macimoréline chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été établie. Chez les patients jusqu'à 60 ans, les performances diagnostiques des tests MAC (test de stimulation avec la macimoreline) et ITT (test de tolérance à l'insuline) se sont révélées comparables. Dans la tranche d'âge des 60 à 65 ans, les données disponibles limitées n'indiquent pas la nécessité d'établir un seuil limite différent.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la macimoréline chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir aussi rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les granulés de GHRYVELIN doivent être reconstitués avec de l'eau et être utilisés dans les 30 minutes suivant leur préparation. La suspension reconstituée doit être administrée par voie orale à des patients à jeun depuis au moins 8 heures et n'ayant pas fait d'exercices physiques intenses dans les 24 heures précédant le test, ces deux facteurs étant susceptibles de modifier les taux d'hormone de croissance.

Le nombre de sachets de test requis dépend du poids corporel. Un sachet sera nécessaire pour un patient ≤ 120 kg; deux sachets seront requis si le patient pèse plus de 120 kg. L'intégralité du contenu d'un sachet est dissoute dans 120 ml, et celui de deux sachets dans 240 ml, le cas échéant.

Le volume (en ml) de la suspension requise pour la dose recommandée de 0,5 mg/kg de macimoréline équivaut au poids corporel du patient en kg. Par exemple, un patient de 70 kg aura besoin de 70 ml de suspension de macimoréline.

Évaluation du jeûne et de l'absence d'activité physique intense antérieure

Avant d'utiliser GHRYVELIN, il est important de s'assurer que le patient est à jeun depuis 8 heures au moins et qu'il n'a pas pratiqué d'exercices physiques intenses dans les 24 heures précédant le test, ces deux facteurs étant susceptibles de modifier les taux de l'hormone de croissance. Si l'une de ces conditions n'est pas réunie, le test de stimulation de l'hormone de croissance doit être reprogrammé ultérieurement.

Au cours du test, le patient doit rester à jeun jusqu'à la fin du prélèvement sanguin. Un apport liquidien allant jusqu'à 100 ml d'eau non gazeuse est autorisé dans l'heure précédant l'administration de la dose, ainsi que dans l'heure suivant l'administration de la dose (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Utilisation à long terme

La macimoréline est indiquée en tant que test diagnostique en dose unique. Aucune information n'est disponible sur la sécurité et les effets de la macimoréline en cas d'utilisation à long terme.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Sachet non ouvert

La durée de conservation d'un sachet est de 4 ans.

Suspension reconstituée

La suspension doit être administrée dans les 30 minutes suivant sa préparation. Toute suspension résiduelle doit être éliminée selon la réglementation locale.

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Sans objet.

Aucune recommandation particulière n'a été émise après un surdosage. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être mises en place. Les autres effets indésirables éventuels en cas de surdosage peuvent inclure des céphalées, nausées, vomissements et diarrhées. Chez les patients présentant un QTc > 500 ms, un suivi par ECG doit être réalisé (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Classe pharmacothérapeutique: Agents diagnostiques, Tests de la fonction hypophysaire, Code ATC: V04CD06

Mécanisme d'action

La macimoréline est un peptidomimétique disponible sous forme orale qui présente une activité sécrétagogue de l'hormone de croissance (GH) similaire à la ghréline. La macimoréline stimule la libération de l'hormone de croissance en activant des récepteurs sécrétagogues de l'hormone de croissance présents dans l'hypophyse et l'hypothalamus.

Effets pharmacodynamiques

Stimulation de l'hormone de croissance

Dans des études de détermination de la dose menées sur des sujets sains, la stimulation maximale de la sécrétion de l'hormone de croissance a été obtenue après administration d'une dose unique de 0,5 mg/kg de macimoréline. Les taux d'hormone de croissance les plus élevés ont été observés environ 45 à 60 minutes après l'administration de la macimoréline.

Lors d'une étude diagnostique comparant la macimoréline au test de tolérance à l'insuline (ITT), les concentrations de l'hormone de croissance stimulée après l'administration de la macimoréline étaient en moyenne 1,4 fois plus élevées qu'avec le test ITT.

Électrophysiologie cardiaque

Les effets de la macimoréline sur les paramètres ECG ont été analysés dans le cadre d'une étude dédiée à l'étude de l'intervalle QT cherchant à déterminer, au moyen de 60 sujets sains divisés en trois groupes distincts, les effets d'une dose suprathérapeutique de macimoréline (2 mg/kg, c.-à-d., 4 fois la dose recommandée) en comparaison avec un placebo et de la moxifloxacine. Cette étude a montré un changement moyen ajusté de l'intervalle QTcF en fonction du placebo et de la valeur de départ (intervalle de confiance unilatéral supérieur de 95 %) de 9,6 ms (11,4 ms) 4 h après l'administration de la dose (voir aussi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), Un allongement similaire de l'intervalle QTcF a également été observé dans le cadre d'une étude de dose unique ascendante, qui incluait trois niveaux de dose [0,5 mg/kg, 1 mg/kg et 2 mg/kg (2 fois et 4 fois la dose recommandée, respectivement)]. Les trois niveaux de dose étudiés ont montré une augmentation de l'allongement de l'intervalle QTcF similaire dans l'étude dédiée consacrée à l'intervalle QT, ce qui suggère une absence de modification liée à la dose. Le mécanisme expliquant l'allongement QTcF observé reste inconnu.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité diagnostique de GHRYVELIN a été établie à l'occasion d'une étude croisée, randomisée, en ouvert et à dose unique (AEZS-130-052) ayant pour but de comparer le pourcentage de concordance entre les résultats du test macimoréline (MAC) et ceux du test de tolérance à l'insuline (ITT). Quatre groupes de patients ont été évalués: trois groupes de patients adultes présentant une probabilité de déficit en hormone de croissance différente avant le test (groupe A, (probabilité élevée); groupe B, (probabilité intermédiaire); groupe C, (faible probabilité) et un groupe composé de sujets témoins sains (groupe D).

Pour le test MAC comme pour le test ITT, les concentrations sériques enhormone de croissance ont été mesurées 30, 45, 60 et 90 minutes après l'administration. Le test a été considéré positif [le déficit en hormone de croissance (GHD) a bien été diagnostiqué] si le taux sérique maximum d'hormone de croissance observé après la stimulation était inférieur au seuil limite prédéfini de 2,8 ng/ml pour le test MAC ou 5,1 ng/ml pour le test ITT.

Les taux d'hormone de croissance ont été déterminés de manière centralisée grâce au dosage IDS-iSYS (Immunodiagnostic Systems Ltd., Royaume-Uni).

Les pourcentages de concordance négatifs et positifs entre les résultats du test ITT et ceux du test MAC ont été utilisés pour évaluer les performances du test MAC. Un pourcentage de concordance négatif traduit la proportion des patients dont le test ITT est négatif (c.-à-d., ceux ne présentant pas de GHD selon l'ITT) et dont le test MAC est également négatif. En présence d'un pourcentage de concordance négatif élevé, le test MAC ne diagnostiquera pas à tort un patient sans GHD alors que le test ITT indique qu'il présente un GHD. Un pourcentage de concordance positif traduit la proportion des patients dont le test ITT est positif (c.-à-d., ceux présentant un GHD selon l'ITT) et dont le test macimoréline est également positif. En présence d'un pourcentage de concordance élevé, le test MAC ne diagnostiquera pas à tort un patient avec GHD alors que le test ITT indique qu'il ne présente pas un GHD.

La sensibilité et la spécificité des deux tests de stimulation de l'hormone de croissance ont été estimées, en partant du principe que tous les sujets du groupe A présentant une probabilité élevée de GHD étaient de « vrais » sujets adultes atteints d'un déficit en hormone croissance (AGHD) et que tous les sujets sains du groupe D étaient de « vrais » sujets négatifs AGHD.

Résultats

Cent-cinquante-sept (157) sujets ont été soumis à l'un des deux tests au moins au cours de cette étude, dont 59 % étaient des hommes, 41 % des femmes et 86 % étaient de race blanche. L'âge moyen était de 41 ans (intervalle: 18 - 66 ans) et l'indice de masse corporelle de 27,5 kg/m² (intervalle: 16 - 40 kg/m²). Les données concernant les deux tests étaient disponibles pour 140 sujets; 38 (27 %) du groupe A, 37 (26 %) du groupe B, 40 (29 %) du groupe C et 25 (18 %) du groupe D. Un des 154 tests MAC (0,6 %) réalisés a échoué en raison d'une erreur technique et 27 des 157 tests ITT (17,2 %) réalisés ont échoué, car l'induction d'une hypoglycémie sévère (c.-à-d., le stimulus) n'a pu être obtenue.

Les estimations relatives aux pourcentages de concordance négatifs et positifs entre les tests MAC et ITT pour l'ensemble de la population étudiée étaient de 94 % et 74 % avec des bornes inférieures de l'intervalle de confiance à 95 % fixées à 85 % et 63 %, respectivement. Les pourcentages de concordance négatifs et positifs entre le test MAC et le test ITT chez les sujets présentant un risque intermédiaire ou faible (groupes B et C) étaient de 93 % et 61 %, avec des bornes inférieures de l'intervalle de confiance à 95 % fixées à 80 % et 43 %, respectivement. Ces résultats s'appuient sur les valeurs maximales de l'hormone de croissance (concentrations maximales de l'hormone de croissance à tous les points de mesures).

Les estimations ponctuelles de la sensibilité variaient entre 0,87 et 0,90 pour le test MAC et entre 0,97 et 1,0 pour le test ITT, selon que les données des sujets du groupe A non appariés étaient incluses ou excluses, respectivement. Les deux tests de stimulation de l'hormone de croissance ont montré une spécificité de 0,96, indépendamment de l'inclusion ou de l'exclusion des données des sujets non appariés du groupe A.

La reproductibilité a été testée sur un sous-ensemble de 34 sujets ayant été soumis à deux tests MAC. La concordance entre le résultat du premier test et celui du deuxième test a été observée dans 31 cas (91,2 %).

Analyse post-hoc avec un seuil limite de 3,0 ng/ml pour le test ITT

Une analyse exploratoire des performances du test MAC a été menée sur la base d'un seuil limite du test ITT de 3,0 ng/ml. Les estimations relatives aux concordances négatives et positives étaient de 95 % et 86 % avec des bornes inférieures de l'intervalle de confiance à 95 % fixées à 87 % et 75 %, respectivement. La reproductibilité était de 97 %. Les estimations ponctuelles de la sensibilité et de la spécificité étaient de 87 % et 96 % pour les sujets du groupe A non appariés, respectivement.

Les deux critères d'évaluation primaires pré-définis dans l'étude 052 (limite inférieure de l'IC à 95 % pour un pourcentage de concordance négatif ≥ 75 %, limite inférieure de l'IC à 95 % pour un pourcentage de concordance positif ≥ 70 %) sont atteints lors de l'utilisation d'un seuil limite ITT de 3,0 ng/ml et du seuil limite prédéfini de 2,8 ng/ml pour le test MAC.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments (EMA) a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec GHRYVELIN dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique concernant le diagnostic d'un déficit en hormone de croissance (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Patients âgés

La pharmacodynamique de la macimoréline n'a pas été suffisamment évaluée chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Absorption

La macimoréline a étéabsorbée rapidement et les concentrations plasmatiques de macimoréline les plus élevées (C_max) ont été observées environ 30 minutes à 1 heure et 10 minutes suivant l'administration orale de 0,5 mg/kg de macimoréline après un jeûne d'au moins 8 heures. Un repas liquide a permis de réduire la _Cmax de macimoréline et l'AUC de 0,42 et 0,5 fois, respectivement.

La biodisponibilité orale peut être limitée par un métabolisme de premier passage via le CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Distribution

La macimoréline est modérément liée aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques diminue à mesure que les concentrations augmentent, passant de 78 % à 0,1 µM à 62 % à 10 µM. À la concentration cliniquement pertinente de 0,1 µM (C_max clinique = 11,2 ng/ml = environ 0,02 µM), la fraction libre de macimoréline dans le plasma humain est de 22 %.

Biotransformation

Le CYP3A4 est l'enzyme principal responsable du métabolisme de la macimoréline. Les études visant à déterminer les métabolites de la macimoréline n'ont pas permis de les identifier.

Élimination

Une étude in vitro des microsomes hépatiques humains a montré que le CYP3A4 est l'enzyme principale responsable du métabolisme de la macimoréline.

La macimoréline a été éliminée avec une demi-vie terminale moyenne (t_1/2) de 4,1 heures.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La macimoréline administrée par voie orale a montré une libération de l'hormone de croissance en fonction de la dose. Il a été démontré qu'une dose de 0,5 mg/kg de macimoréline induisait une libération maximale de l'hormone de croissance. Une libération maximale de l'hormone de croissance a été observée à une concentration plasmatique de la macimoréline ≥ 7 ng/ml.

Populations spécifiques

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la macimoréline chez les patients pédiatriques ou chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique. Des données pharmacocinétiques limitées concernant les patients âgés sont disponibles.

GHRYVELIN a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des vertiges ont été rapportés chez certains patients traités par macimoréline. En cas de vertiges rapportés comme effets indésirables, il conviendra d'aviser le patient de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines.

Les données précliniques issues desétudes de la sécurité pharmacologique, de la toxicité à doses répétées et de la génotoxicité ne révèlent aucun danger spécifique pour les humains. Aucune étude destinée à évaluer la carcinogénicité ni les effets sur la reproduction et le développement n'a été réalisée.

La suspension doit être préparée et administrée par un professionnel des soins de santé.

Articles nécessaires: sachet de GHRYVELIN, eau du robinet dans un décanteur, verre ou contenant en plastique transparent gradué, dispositif d'agitation, seringue graduée de 50 ml sans aiguille, verre à boire

Étape 1

Peser le patient.

Étape 2

Déterminer le nombre de sachets de test requis en fonction du poids corporel: un sachet pour un patient pesant jusqu'à 120 kg; deux sachets pour un patient pesant plus de 120 kg.

Étape 3

Ajouter le volume d'eau requis dans un verre ou un contenant en plastique transparent gradué. Dissoudre l'intégralité du contenu du sachet dans l'eau: un sachet dans 120 ml, et deux sachets dans 240 ml, selon le cas.

Remuer délicatement la suspension pendant 2 minutes (une petite quantité de particules non dissoutes subsistera et créera une suspension légèrement trouble). La suspension doit être remuée jusqu'à devenir légèrement trouble sans particules au fond du récipient. La suspension doit à nouveau être remuée lorsque quelques particules se posent au fond du récipient, par exemple après que la suspension ait été laissée au repos pendant un certain temps.

Étape 4

Déterminer le volume de la suspension requis pour la dose de macimoréline recommandée de 0,5 mg/kg. Le volume de la suspension en ml est égal au poids corporel du patient en kg. Par exemple, un patient de 70 kg aura besoin de 70 ml de suspension de macimoréline.

Mesurer le volume requis à l'aide d'une seringue graduée de 50 ml sans aiguille.

Transférer la quantité mesurée dans un verre à boire.

Étape 5

Demander au patient de boire l'intégralité du contenu du verre dans les 30 secondes.

La suspension doit être utilisée dans les 30 minutes suivant sa préparation. Toute suspension restante ne devra pas être conservée mais éliminée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Étape 6

Prélever des échantillons de sang veineux pour déterminer la concentration en hormone de croissance 45, 60 et 90 minutes après l'administration.

Étape 7

Préparer des échantillons plasmatiques ou sériques et les envoyer au laboratoire pour détermination de l'hormone de croissance.

Liste I.
Réservé à l'usage HOSPITALIER.

Granulés pour suspension buvable.

Granulés blancs à blanchâtres.

Un sachet en PEBD/aluminium/PEBD/papier contenant 1,817 mg de granulés et placé dans une boîte en carton.

Chaque boîte en carton contient 1 sachet.

Chaque sachet contient 60 mg de macimoréline (sous forme d'acétate). 1 ml de la suspension reconstituée contient 500 µg de macimoréline.

Excipient(s) à effet notoire:

Le médicament reconstitué contient 1 691,8 mg de lactose monohydraté par sachet.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Lactose monohydraté

Silice anhydre colloïdale

Crospovidone (type A)

Citrate de sodium dihydraté

Stéarylfumarate de sodium